El 27 de mayo de 1867 por Real Orden se le concedió a Sancti Spíritus el título de ciudad. Sancti Spíritus forma parte de las primeras villas creadas en Cuba durante los inicios de la colonización del territorio cubano por parte de los españoles en el siglo XVI. Fundada inicialmente en las márgenes del río Tunicú en 1514, seis años después la villa fue trasladada para las orillas del río Yayabo cuando sus habitantes decidieron salir en busca de mejoras económicas.

Por su gran significación Sancti Spíritus integra en la actualidad la relación de sitios históricos y naturales, centros históricos urbanos y otras edificaciones que se les ha conferido la condición de Monumento Nacional.

Sancti Spíritus es la ciudad capital de la provincia de similar nombre.